Durante sus vacaciones en Los Ángeles, Walter, el fan número uno de los Muppets, y sus amigos Gary (Jason Segel) y Mary (Amy Adams) descubren que el petrolero Tex Richman (Chris Cooper) planea demoler el Teatro de los Muppets para perforar el solar y extraer el petróleo que se halla debajo.

Para montar el Show más espectacular de los Muppets y recaudar los 10 millones de dólares necesarios para salvar el teatro, Walter, Mary y Gary buscan a la Rana Gustavo y a los Muppets: Fozzie trabaja en un casino de Reno con la banda de los Muppets, Peggy trabaja para Vogue como una diseñadora de tallas grandes, Animal ha ingresado en una clínica de Santa Bárbara para aprender a controlar su ira, y Gonzo es un magnate de la industria de la fontanería.

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